【药品名称】

  通用名称：硫酸氢氯吡格雷片

  商品名称：硫酸氢氯吡格雷片(波立维)

  英文名称：Clopidogrel Hydrogen Sulfate Tablets

  拼音全码：LiuSuanQingLvbiGeLeiPian(BoLiWei)

【主要成份】 氯吡格雷。化学名为：S（+）-2-（2-氯苯基）-2-（4,5,6,7-四氢噻吩【3,2-c】并吡啶-5）乙酸甲酯硫酸氢。

【成 份】

  化学名：化学名称：甲基（+）-（S）-α-邻氯苯基-6，7-二氢噻吩[3，2-C]吡啶-5（4H）-乙酸酯硫酸 氢盐

   分子量：C16H16ClNO2S?H2SO4

【性 状】 波立维75mg薄膜衣片剂呈粉红色，圆形双凸，薄膜包衣，一面刻有《75》，另一面刻有《1171》 字样。

【适应症/功能主治】 氯吡格雷用于以下患者，预防动脉粥样硬化血栓形成事件： ? 近期心肌梗死患者（从几天到小于 35 天），近期缺血性卒中患者（从 7 天到小于 6 个 月）或确诊外周动脉性疾病的患者。 ? 急性冠脉综合征的患者 ‐ 非 ST 段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非 Q 波心肌梗死），包括 经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。 ‐ 用于 ST 段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使 用。 更多信息参见【临床试验】

【规格型号】 75mg*28s

【用法用量】 成人和老年人 氯吡格雷的推荐剂量为 75mg 每日一次。口服，与或不与食物同服。 对于急性冠脉综合征的患者： ‐ 非 ST 段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非 Q 波心肌梗死）患者，应以 单次负荷量氯吡格雷 300mg 开始（合用阿司匹林 75mg～325mg/日），然后以 75mg 每日 1 次连续服药。由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿 司匹林的每日维持剂量不应超过 100mg。最佳疗程尚未正式确定。临床试验资料支 持用药 12 个月，用药 3 个月后表现出最大效果（参见【临床试验】）。 ‐ ST 段抬高性急性心肌梗死：应以负荷量氯吡格雷开始，然后以 75mg 每日 1 次， 合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。对于年龄超过 75 岁的患者，不使用氯吡 格雷负荷剂量。在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药 4 周。目前还没有 研究对联合使用氯吡格雷和阿司匹林超过 4 周后的获益进行证实（参见【临床试 验】）。 近期心肌梗死患者（从几天到小于 35 天），近期缺血性卒中患者（从 7 天到小于 6 个月）或确诊外周动脉性疾病的患者：推荐剂量为每天 75mg。 ? 如果漏服： ‐ 在常规服药时间的 12 小时之内漏服：患者应立即补服一次标准剂量，并按照常规 服药时间服用下一次剂量； ‐ 超过常规服药时间 12 小时之后漏服：患者应在下次常规服药时间服用标准剂量， 无需剂量加倍。 ? 儿童和未成年人： 18 岁以下患者的安全有效性尚未建立。 ? 肾功能损伤： 对于肾损伤患者的治疗经验有限。（参见【注意事项】） ? 肝功能损伤： 对于有出血倾向的中度肝损伤患者的治疗经验有限。（参见【注意事项】）

【不良反应】 已在 44,000 多例患者中对氯吡格雷的安全性进行了评价，其中 12,000 例患者治疗不少 于 1 年。在 CAPRIE，CURE，CLARITY 和 COMMIT 研究中观察到的临床相关不良反应将 在以下进行讨论。在 CAPRIE 研究中，与阿司匹林 325mg/日相比，氯吡格雷 75mg/日的耐 受性较好。在该研究中，氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林相似，与年龄、性别及种族无关。 除临床研究经验以外，还有不良反应的自发报告。 在临床研究和上市后报告中出血是最常见的不良反应，常在治疗的第一个月报告。 在 CAPRIE 研究中，接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的患者，出血事件的总体发生率均 为 9.3%。氯吡格雷严重事件发生率与阿司匹林相似。 在 CURE 研究中，在外科手术前停药 5 天以上的患者中，冠状动脉搭桥术后 7 天内发 生大出血的不多。在搭桥术的 5 天内继续接受治疗的患者，氯吡格雷+阿司匹林、安慰剂+ 阿司匹林的事件发生率分别为 9.6%、6.3%。 在 CLARITY 研究中，与安慰剂+阿司匹林组相比，氯吡格雷+阿司匹林组出血增加。大 出血发生率两组相似。在按基线特征、溶纤剂类型或有无肝素治疗划分的各亚组中情况一致。 在 COMMIT 研究中，颅内出血和非颅内大出血的总体比率较低，且在两组中较为相似。 临床研究及自发报告的不良反应见下表。不良反应的发生率定义为：常见 （≧1/100,<1/10）；不常见（≧1/1,000,<1/100）；罕见（≧1/10,000,<1/1,000）；非常罕见（＜ 1/10，000），未知（依据现有数据而不能确定）。在每个器官系统分组中，不良反应按照 其严重程度递减排序。【详见说明书】

【禁 忌】 1. 对活性物质或本品任一成分过敏。 2. 严重的肝脏损害。 3. 活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血。

【注意事项】 出血及血液学异常 由于出血和血液学不良反应的危险性，在治疗过程中一旦出现出血的临床症状，就应立 即考虑进行血细胞计数和/或其它适当的检查。与其它抗血小板药物一样，因创伤、外科手 术或其它病理状态使出血危险性增加的病人和接受阿司匹林、非甾体抗炎药（NSAIDS）包 括 Cox-2 抑制剂、肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）拮抗剂、选择性 5-羟色胺再摄 取抑制剂（SSRIs）和 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin norepinephrine reuptake? inhibitors, SNRIs）或溶栓药物治疗的病人应慎用氯吡格雷，应对病人进行密切随访，注意出 血包括隐性出血的任何体征，特别是在治疗的最初几周和/或心脏介入治疗、外科手术之后。 因可能使出血加重，不推荐氯吡格雷与华法林合用。 在需要进行择期手术的患者中，如抗血小板治疗并非必须，则应在术前 7 天停用氯吡格 雷。在安排任何手术前和服用任何新药前，病人应告知医生正在服用氯吡格雷。氯吡格雷延 长出血时间，患有出血性疾病（特别是胃肠、眼内疾病）的患者慎用。 应告诉患者，当服用氯吡格雷（单用或与阿司匹林合用）时止血时间可能比往常长，同 时病人应向医生报告异常出血情况（部位和出血时间）。 停药 应避免中断治疗，如果必须停用氯吡格雷，需尽早恢复用药。过早停用氯吡格雷可能导 致心血管事件的风险增加。 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）: 应用氯吡格雷后极少出现血栓性血小板减少性紫癜（TTP），有时在短时间（<2 周） 用药后出现。TTP 可能威胁病人的生命。其特征为血小板减少、微血管病性溶血性贫血、伴 有神经系统异常表现、肾功能损害或发热。TTP 是一种需要紧急治疗的情况，包括进行血浆 置换。 近期缺血性卒中: 由于缺乏数据，在急性缺血性卒中发作后 7 天内不推荐使用氯吡格雷。 获得性血友病: 在应用氯吡格雷后，曾有获得性血友病病例的报告。在有明确的体外活化部分凝血活酶 时间（aPTT）延长伴或不伴出血时，应考虑获得性血友病。确诊的获得性血友病患者，应 由专科医生管理和治疗，应停用氯吡格雷。 细胞色素P450 2C19（CYP2C19）: 遗传药理学：CYP2C19慢代谢者中，服用推荐剂量的氯吡格雷其活性代谢物的血药浓 度减低，抗血小板作用降低。现有检测患者CYP2C19基因型的方法。 由于氯吡格雷部分地通过CYP2C19代谢为其活性代谢物，服用抑制此酶活性的药物可 能降低氯吡格雷转化为活性代谢物的水平。药物相互作用的临床相关意义尚不能确定。不推 荐联合使用强效或中度CYP2C19抑制剂。 再次发生缺血性事件的风险较高的近期短暂性缺血事件发作或缺血性卒中的患者，阿司 匹林和氯吡格雷联合用药没有显示出比单用氯吡格雷更有效，然而增加出血的风险。 与噻吩并吡啶的交叉过敏反应 噻吩并吡啶可能会造成轻度至重度过敏反应，例如皮疹、血管性水肿或血液学不良反应， 例如血小板减少和中性粒细胞减少症。因为已有噻吩并吡啶之间发生交叉过敏反应的报道， 应就患者对其它噻吩并吡啶（例如噻氯匹定和普拉格雷）的过敏史进行评价（见不良反应）。 既往对一种噻吩并吡啶出现过敏反应和/或血液学不良反应的患者，对另一种噻吩并吡啶出 现相同或其他不良反应的风险可能增加。建议监测交叉反应。 肾功能损害 肾功能损害患者应用氯吡格雷的经验有限，所以，这些患者应慎用氯吡格雷。 肝功能损害 对于可能有出血倾向的中度肝脏疾病患者，由于对这类病人使用氯吡格雷的经验有限， 因此在这类患者中应慎用氯吡格雷。 辅料 波立维含有乳糖，患有罕见的遗传性疾病—半乳糖不耐症，Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄 糖—半乳糖吸收不良的患者不应使用此药。 服用氯吡格雷后，未见对驾驶或机械操作产生影响。 此药物含有氢化蓖麻油，其可能导致胃部不适和腹泻。

【儿童用药】 尚无在儿童中使用的经验。

【老年患者用药】 参见【用法用量】

【孕妇及哺乳期妇女用药】 怀孕期 因尚无临床上提供的有关用于妊娠期服用氯吡格雷的临床资料，谨慎起见，应避免给怀 孕期妇女使用波立维。动物实验无直接或间接的证据表明波立维对怀孕，胚胎/胎儿的发育， 分娩或出生后成长存在有害作用（参见【药理毒理】）。 哺乳期 动物实验结果表明氯吡格雷和/或其代谢物可从乳汁中排出，但不清楚本药是否从人的 乳汁中分泌。谨慎起见，服用波立维治疗时期应停止哺乳。 生育 在动物实验中未发现氯吡格雷改变生殖功能。

【药物相互作用】 与出血风险相关的药物：由于潜在的累加效应，出血风险会增加。氯吡格雷与这些药物 合用时，应该慎重。 口服抗凝剂：因能增加出血强度，不提倡波立维与口服抗凝药合用（见注意事项）。尽 管每天服用75mg氯吡格雷不会改变长期接受华法林治疗的患者的S-华法林的药代动力学或 国际标准化比值，由于各自独立抑制止血过程，华法林与氯吡格雷联合使用会增加出血风险。 糖蛋白 II b/ III a 拮抗剂：应谨慎联用氯吡格雷和糖蛋白 II b/ III a 拮抗剂。 乙酰水杨酸（阿司匹林）：阿司匹林不改变氯吡格雷对由 ADP 诱导的血小板聚集的抑 制作用，但氯吡格雷增强阿司匹林对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。然而，合用阿司匹 林 500mg， 一天服用两次，使用一天，并不显著增加氯吡格雷引起的出血时间延长。氯吡 格雷与阿司匹林之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以，两药合用时应注 意观察（见注意事项）。然而，已有氯吡格雷与阿司匹林联用一年以上者（见药理特性）。 肝素：在健康志愿者进行的研究显示，氯吡格雷不改变肝素对凝血的作用，不必改变肝 素的剂量。合用肝素不影响氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷与肝素之间可能存 在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以，两药合用时应注意观察（见注意事项）。 溶栓药物：在急性心肌梗死的病人中，对氯吡格雷与纤维蛋白特异性或非特异性的溶栓 剂和肝素联合用药的安全性进行了评价。临床出血的发生率与溶栓剂、肝素和阿司匹林联合 用药者相似。（见【不良反应】） 非甾体抗炎药（NSAIDs）：一项在健康志愿者进行的临床试验中，氯吡格雷与萘普生 合用使胃肠道隐性出血增加。由于缺少氯吡格雷与其他非甾体抗炎药相互作用的研究，所以， 是否同所有非甾体抗炎药合用均会增加胃肠道出血的危险性事件尚不清楚。因此，非甾体抗 炎药包括 Cox-2 抑制剂和氯吡格雷合用时应小心（见注意事项）。 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）： 因为影响血小板激活，因此，SSRI 和 SNRIs 与氯吡格雷合用可能增加出血风险。 其它联合治疗： 由于氯吡格雷部分地由CYP2C19代谢为活性代谢物，使用抑制此酶活性的药物将导致 氯吡格雷活性代谢物水平的降低。药物相互作用的临床相关意义尚不能确定。不推荐联合使 用强效或中度CYP2C19抑制剂（如奥美拉唑）（参见【注意事项】和【药代动力学】）。 质子泵抑制剂（PPI）： 奥美拉唑 80 mg 每日一次，与氯吡格雷同服或间隔 12 小时服用，均使氯吡格雷活性代 谢物的血药浓度下降 45%（负荷剂量）和 40%（维持剂量）。这种血药浓度下降可导致血 小板聚集抑制率分别降低 39%（负荷剂量）和 21%（维持剂量）。埃索美拉唑与氯吡格雷 可能会产生类似的相互作用。 关于药代动力学（PK）/药效学（PD）相互作用在主要心血管事件等临床结局方面的影 响，观察性研究和临床研究结果存在不一致性。不推荐氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑联 合使用（参见【注意事项】）。 泮托拉唑、兰索拉唑与氯吡格雷联用后，未观察到氯吡格雷代谢物的血药浓度大幅下降。 联合使用泮托拉唑 80 mg 每日一次，氯吡格雷活性代谢物的血浆浓度分别下降了 20% （负荷剂量）和 14%（维持剂量），并分别伴有 15%和 11%的平均血小板聚集抑制率的下 降。这些结果提示氯吡格雷可以与泮托拉唑联合给药。 没有证据显示其它抑制胃酸分泌药物如H2阻滞剂（不包括CYP2C19抑制剂西米替丁） 或抗酸剂干扰氯吡格雷抗血小板活性。 其他药物： 通过其它大量的临床研究，对氯吡格雷与其它合用药物的药效学和药代动力学相互作用 进行研究。氯吡格雷与阿替洛尔、硝苯地平单药或同时合用时，未出现有临床意义的药效学 相互作用。此外，氯吡格雷与苯巴比妥、雌二醇合用对氯吡格雷的药效学活性无显著影响。 氯吡格雷不改变地高辛或茶碱的药代动力学。制酸剂不改变氯吡格雷的吸收程度。 CAPRIE 研究资料表明，苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地与氯吡格雷合用。 CYP2C8 底物药物：氯吡格雷能增加瑞格列奈在健康志愿者中的暴露。体外研究已经表 明瑞格列奈暴露增加是由于氯吡格雷的葡糖苷酸代谢物对 CYP2C8 的抑制。因为存在血药 浓度增加的风险，应谨慎联合使用氯吡格雷和主要通过 CYP2C8 代谢清除的药物（例如瑞 格列奈、紫杉醇）。 除上述明确的药物相互作用信息外，对动脉粥样硬化血栓形成疾病患者常用药物与氯吡 格雷的相互作用进行了研究。然而，在临床试验中，患者在服用氯吡格雷的同时接受多种伴 随药物，包括利尿药、β 阻滞剂、ACEI、钙拮抗剂、降脂药、冠脉扩张剂、抗糖尿病药物 （包括胰岛素）、抗癫痫药和 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂，未发现有临床意义的不良相互作用。

【药物过量】 氯吡格雷的过量使用可能会引起出血时间的延长以及出血并发症。如果发现出血应该进行适当的处理。尚未发现针对氯吡格雷药理活性的解毒剂。如果需要迅速纠正延长的出血时间，输注血小板可逆转氯吡格雷的作用。

【药理毒理】 药效学特性：药物治疗分类：血小板聚集抑制剂，不包括肝素，ATC 编号：BO1AC-04 氯吡格雷是前体药物，其代谢产物之一是血小板聚集抑制剂。氯吡格雷必须通过CYP450 酶代谢，生成能抑制血小板聚集的活性代谢物。氯吡格雷的活性代谢产物选择性地抑制二磷 酸腺苷（ADP）与其血小板P2Y12受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的 活化，因此抑制血小板聚集。由于结合不可逆，暴露于氯吡格雷的血小板的剩余寿命（大约 为7-10天）受到影响，而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。通过阻断释放的 ADP诱导的血小板活化聚集途径也可抑制除ADP以外的其它激动剂诱导的血小板抑制。 由于活性代谢物通过CYP450酶形成，部分CYP450酶是多态性的或受其他药物抑制， 因此不是所有患者都将获得充分的血小板抑制。 氯吡格雷 75mg，每日一次重复给药，从第一天开始明显抑制 ADP 诱导的血小板聚集， 抑制作用逐步增强并在 3~7 天达到稳态。在稳态时，每天服用氯吡格雷 75mg 的平均抑制水 平为 40％~60％，一般在中止治疗后 5 天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。 毒理学研究：在大鼠和狒狒进行的临床前研究中，最常见的反应为肝脏变化。这些肝脏变化是由于药 品对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体服用 75mg/天氯吡格雷获得暴露量的 25 倍。人 体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶没有作用。 大鼠和狒狒服用非常高剂量氯吡格雷，对胃耐受性有影响（胃炎，胃溃疡和/或呕吐）。 以每天高达 77mg/kg 的剂量，小鼠服用 78 周，大鼠服用 104 周的氯吡格雷没有发现致 癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量（每天 75mg）大 25 倍。 经过一系列体内和体外试验证实氯吡格雷无遗传毒性作用。 氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响，对大鼠和兔子均无致畸作用。哺 乳大鼠服用氯吡格雷可轻微延缓幼仔的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和/或其代谢物 从乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接（轻微毒性）或间接（味道不好）作用。

【药代动力学】 吸收 每天单次和多次口服75mg，氯吡格雷吸收迅速。原型化合物的氯吡格雷平均血浆浓度 在给药后大约45分钟达到高峰（单次口服75mg后大约为2.2～2.5 ng/mL）。根据尿液中氯吡 格雷代谢物的排泄量，至少有50%的药物被吸收。 分布 体外试验显示，氯吡格雷及其主要循环代谢物（无活性）与人血浆蛋白呈可逆性结 合（分别为98％和94％），在很广的浓度范围内为非饱和状态。 代谢 氯吡格雷主要由肝脏代谢。氯吡格雷的体内和体外代谢通过两条主要代谢途径进行： 一条途径由酯酶介导，通过水解作用代谢为无活性的酸衍生物（85%的循环代谢物），另一 条途径由多种细胞色素P450介导。氯吡格雷首先被代谢为2-氧基-氯吡格雷中间代谢物。2- 氧基-氯吡格雷中间代谢物随后被代谢形成活性代谢物，即氯吡格雷硫醇衍生物。活性代谢 产物主要通过CYP2C19及其他几个CYP酶的作用而生成，包括CYP3A4、CYP1A2和CYP2B6。 在体外被分离的活性硫醇衍生物迅速且不可逆地与血小板受体相结合，从而抑制血小板聚集。 单次300mg氯吡格雷负荷剂量给药后活性代谢产物的Cmax是75mg维持剂量给药4天后 的二倍。Cmax约出现于给药后30至60分钟。 消除人体口服 14C 标记的氯吡格雷以后，在 120 小时内约 50％由尿液排出，约 46％由粪便 排出。单剂量口服氯吡格雷 75mg 后，氯吡格雷半衰期为 6 小时，活性代谢产物的半衰期约 为 30 分钟。单次和重复给药后，循环中非活性代谢产物（无活性）的消除半衰期为 8 小时。【详见说明书】

【贮 藏】 没有特别的贮存要求。

【包 装】 140 片/盒

【有 效 期】 36 月